lunes, 23 de noviembre de 2009

BISFOSFONATOS Y NECROSIS MAXILO-MANDIBULAR


ANA KARINA SARMIENTO L

Cirujano Oral y Maxilofacial
Departamento de Salud Oral
Fundación Santa Fe de Bogotá
[email protected]

La cavidad oral es la puerta de entrada al sistema gastrointestinal, es una cavidad irregular en la que gracias a la articulación entre la mandíbula (único hueso móvil del cráneo y la cara ) y el temporal y la presencia de estructuras especializadas como los dientes, los labios, lo carrillos, la lengua y las glándulas salivares, se cumplen importantes funciones como la masticación e insalivación de los alimentos; la percepción de los sabores , la respiración , las modificaciones del sonido laríngeo para producir la voz articulada y la primera fase de la deglución. La cavidad oral se halla ubicada en el tercio inferior facial y es muy importante en la apariencia estética de la misma. Su esqueleto óseo esta representado por el maxilar y la mandíbula los cuales poseen una porción basal que ofrece inserción a músculos de la expresión facial, de la masticación, suprahioideos y faríngeos y una porción alveolar que aloja a los dientes y que esta revestida únicamente por mucoperiostio. La gran cantidad de tejidos y órganos que se encuentran en la cavidad oral determinan la presencia de diferentes microambientes que hospedan un sinnúmero de microorganismos que coexisten en equilibrio sin causar enfermedad.

Las patologías que afectan los órganos y tejidos de cavidad oral tendrán repercusiones locales y sistémicas; a su vez muchas patologías sistémicas tienen variadas manifestaciones en la cavidad oral y aun más las primeras manifestaciones de muchas enfermedades se hacen evidentes a nivel de los tejidos orales. La enfermedad periodontal es una infección crónica caracterizada por la inflamación de los tejidos de soporte del diente con destrucción del ligamento periodontal y del hueso alveolar y es la causa más común de perdida de dientes en los adultos. Se estima que cerca de un tercio de los adultos entre 30 y 54 años y el 50 % de los adultos entre 55 y 90 años en los Estados Unidos sufren alguna forma de periodontitis (1). Es una enfermedad multifactorial en la que se conjuga la acción de bacterias patogénicas específicas, los mecanismos de defensa del huésped y factores de riesgo genéticos y adquiridos. Las bacterias periodontales forman una micropelícula que es resistente a la acción de las defensas del huésped y a los antibióticos(2). Esta micropelícula periodontal libera bacterias Gram negativas y lipopolisacaridos bacterianos a la circulación y/o induce la producción de mediadores químicos de la inflamación como la prostaglandina E2 (PGE2) la interleuquina 1a (IL-1a), interleuquina 1b (IL-1b), interleuquina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral a (TNF-a). Adicionalmente la proteína C reactiva (PCR); un marcador inflamatorio y predictor de riesgo para enfermedad cardiovascular se encuentra elevado en la presencia de bacterias periodontales específicas(3). Este estimulo inflamatorio crónico permanente presente en los pacientes que sufren de enfermedad periodontal puede explicar porque son mas susceptibles a sufrir ciertas condiciones sistémicas como parto prematuro y bajo peso al nacer, osteoporosis, diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular entre otras.


BIFOSFONATOS

Los bisfosfonatos son unos medicamentos con capacidad de inhibir la reabsorción ósea por varios mecanismos pero tal vez el más importante es la acción que ejercen sobre los osteoclastos; afectan la diferenciación de los mismos a partir de células madre, interfieren con su reclutamiento en los sitios de reabsorción e inducen la apoptosis de los osteoclastos activos (4),(5),(6),(7). Los bisfofonatos no nitrogenados o de primera generación participan en la producción de un análogo no hidrolizable del ATP que al acumularse en el citosol interfiere con la translocación del ATP a nivel de la membrana interna de la mitocondria activando la CASPASA 3 que al clivar el MST -1 lleva a la apoptosis del osteoclasto (4),(5). Los bisfosfonatos nitrogenados actúan sobre la vía del mevalonato se unen al sitio activo de la FARNESIL DIFOSFATO SINTETASA inhibiéndola e interrumpiendo así la síntesis de proteínas de señalización preniladas afectando de esta manera el metabolismo y el citoesqueleto celular y secundariamente procesos dependientes del mismo como el transito intracelular de vesículas y la morfología celular que es tan importante en el osteoclasto activo para cumplir sus funciones (4),(5). Debido a su alta efectividad los bisfosfonatos son unos medicamentos ampliamente utilizados en todas aquellas patologías que se caracterizan por una actividad resortiva aumentada como por ejemplo la osteoporosis, la enfermedad de Paget, las metástasis óseas de tumores sólidos como el de mama, próstata, pulmón y el mieloma múltiple, entre otras (8),(9),(10),(11). Cada vez el numero de pacientes que se benefician del uso de estos medicamentos es mayor; adicionalmente la industria farmacéutica se preocupa por producir nuevas moléculas con mayor potencia es decir mayor capacidad de absorción y permanencia en el hueso (los bisfosfonatos una vez depositados en los cristales de hidroxiapatita permanecen hasta 10 años allí).

COMPLICACIONES POR EL USO DE BIFOSFONATOS

En el 2003 el Doctor Robert Marx realiza el reporte de los primeros casos de exposiciones óseas a nivel de los maxilares que no respondían a los tratamientos convencionales (12) . Eran pacientes que nunca habían sido irradiados en cabeza y cuello y que estaban siendo manejados con bisfofonatos para el tratamiento de su enfermedad de base. Los bisfosfonatos una vez suministrados alcanzan el torrente sanguíneo y se distribuyen por todo el organismo. Químicamente estos medicamentos son análogos al pirofosfato inorgánico (P-O-P) en su estructura el átomo de oxigeno es reemplazado por un átomo de carbono lo que le confiere dos enlaces adicionales uno de ellos es ocupado por un grupo hidroxilo que le otorga al bisfosfonato una gran afinidad por los cristales de hidroxiapatita del hueso y especialmente por aquellos sitios en donde el recambio óseo es mayor (4). La apófisis alveolar de los maxilares es el sitio con el mayor turnover de todo el esqueleto debido a que los dientes a través del ligamento periodontal, están transmitiendo constantemente cargas compresivas, de torsión y de tensión sobre el mismo. Adicionalmente las bacterias periodontogenicas inducen respuestas inflamatorias permanentes en la zona alveolar (12). Debido a que la razón de ser del hueso alveolar son los dientes es claro que estará ausente (reabsorbido) en las zonas desdentadas de los maxilares. En los pacientes desdentados parcial o totalmente rehabilitados con prótesis mucosoportadas las cargas compresivas funcionales y parafuncionales son transmitidas al hueso basal residual aumentando la reabsorción del mismo. Esto explica por que los bisfosfonatos tienen tanta afinidad por estos sitios (12) . Una vez se depositan allí son liberados durante el proceso de reabsorción normal del hueso y posteriormente son endocitados por el osteoclasto en donde según el tipo de bisfosfonato inhibe permanentemente la actividad de esta célula (13). El grado de inhibición osteoclástica es tiempo y dosis dependiente (14),(15). Al detenerse la actividad resortiva del osteoclasto, se detiene también la liberación de moléculas como proteína ósea morfogenéticas, citoquinas y los factores de crecimiento necesarios para la deposición de la matriz proteica del nuevo hueso por parte del osteoblasto. Los osteocitos cumplen su periodo de vida de 150 días al cabo de los cuales mueren cesando así su capacidad de mantener su trama vascular y las osteonas van quedando acelulares y viejas. Este hueso viejo y sin capacidad de respuesta a estímulos se necrosa y debido a que esta recubierto únicamente por mucoperiostio se expone fácilmente de manera espontánea (aproximadamente 25% de los casos (14)) o como resultado de un trauma leve, que puede ser quirúrgico o no; una vez expuesto se puede sobreinfectar y se puede manifestar clínicamente como una osteomielitis con toda la sintomatología que la caracteriza (16),(17). El hueso expuesto puede no infectarse y permanecer asintomático (31% de los casos reportados (14),(16)) de tal manera que el paciente no sea consciente de la necrosis la cual se puede evidenciar como un hallazgo incidental o puede simular diferentes patologías ya que puede manifestarse con movilidad dental, fístulas activas intraorales o extraorales y ulceras que no cicatrizan (16),(18) . La mandíbula se ve afectada dos veces mas que el maxilar y las zonas de exposición ósea mas común son la cara lingual mandibular a la altura de los últimos molares y la cara vestibular maxilar posterior igualmente las zonas donde el mucoperiostio sea mas delgado por ejemplo en las zonas con exostosis maxilo – mandibulares (14),(16).

TRATAMIENTO DE LA NECROSIS MAXILO-MANDIBULAR

Hasta el momento no hay tratamiento definitivo para esta complicación, el manejo es puramente paliativo y consisten en la administración de analgésicos y antibióticos y la realización de irrigaciones con sustancias antisépticas del hueso expuesto para prevenir o controlar la sobre infección y el retiro de los secuestros óseos evidentes clínicamente(12). Anteriormente se realizaban procedimientos quirúrgicos extensos como mandibulectomias o maxilectomias parciales o totales, rotación de colgajos para cubrir las zonas expuestas o secuestrectomias amplias con resultados nefastos pues la exposición ósea se aumentaba. Hoy en día es claro que hay que ser muy conservadores en el tratamiento de esta complicación que se deben evitar los procedimientos invasivos en cavidad oral de los pacientes que están siendo tratados con bisfosfonatos especialmente los que se administran por vía parenteral y que llevan mas de tres años en tratamiento(12). En caso de requerirse un tratamiento invasivo es conveniente solicitar el CTX (telopéptido C terminal que es un marcador de supresión ósea) cuyos valores se correlacionan con la duración del uso del bisfosfonato oral y puede indicar una recuperación del remodelado óseo una vez se ha suspendido el uso del medicamento. Si el valor del CTX es menor de 100 pg/mL el paciente tiene un alto riesgo de desarrollar la necrosis si es sometido a un procedimiento invasivo o si presenta focos infecciosos en boca. Si el valor del CTX se encuentra entre 100 y 150 pg/mL el riesgo es moderado y si el valor esta por encima de 150 pg/mL es riesgo es mínimo. Se ha visto que el valor del CTX incrementa de 25.9 pg/mL a 26.4 pg/mL por cada mes, una vez se ha suspendido el uso del bisfosfonato (19).

FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE NECROSIS MAXILO-MANDIBULAR

Actualmente, es claro que los siguientes factores son determinantes para el desarrollo de la necrosis: el primero tiene que ver con el tiempo de tratamiento y la dosis del bisfosfonato, así es mas frecuente en los pacientes manejados con bisfosfonatos parenterales (zolendronato, pamidronato) y luego del tercer año de tratamiento. Durante el primer año de tratamiento, la incidencia de la necrosis es baja 1.5% pero luego de 3 años la incidencia aumenta a 7.5% y últimamente se ha reportado hasta el 10% 20. El segundo factor es la presencia de focos infecciosos en boca ya que en este caso el hueso esta sometido a un estrés inflamatorio permanente al cual no puede responder y el tercer factor es el trauma quirúrgico o no (El 75% de las exposiciones se presentaron luego de procedimientos de cirugía oral, pero no es posible determinar si la necrosis existía antes del procedimiento o si el procedimiento desencadeno la necrosis(14)), por este motivo no se debe someter a pacientes que estén siendo manejados con bisfosfonatos a tratamientos orales y maxilofaciales invasivos especialmente si los dos factores de riesgo anteriores están presentes. En este orden de ideas es claro que la PREVENCION es lo más importante para evitar esta complicación. Así, todo paciente que va a ser manejado con bisfosfonatos deberá ser evaluado por el odontólogo con el fin de eliminar de manera radical todos los focos infecciosos presentes y de elaborar un plan de mantenimiento y seguimiento por el tiempo que dure su tratamiento(12).

COMENTARIO FINAL

Es muy importante resaltar el impacto positivo que el tratamiento con bisfosfonatos tiene en la calidad de vida y en el pronostico de los pacientes que padecen enfermedades tan serias como el mieloma múltiple, las metástasis óseas de tumores sólidos de seno, próstata o pulmón; la enfermedad de paget y la osteoporosis; entre otras, por lo que el objetivo nuestro lejos de incentivar su desuso es el de informar a la comunidad medica y odontológica de la posibilidad de desarrollo de una complicación tan seria como la necrosis avascular maxilo – mandibular , con el fin de que se investigue mas sobre la etiopatogenia, el diagnostico y el tratamiento de la misma; se le informe a los pacientes para que puedan tomar su propia decisión en cuanto a su tratamiento y lo mas importante se implementen todas las medidas encaminadas hacia la prevención y el tratamiento adecuados.


REFERENCIAS


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2. Costerton JW, Strewart PS, Greenberg EP. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections. Science. 1999; 284: 1318-1322

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7. Papapoulos Socrates E. Bisphosphonate actions: Physical chemistry revisited •Bone, Volume 38, Issue 5, May 2006, Pages 613-616

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